Medizinisches Fachwissen
Medizinisches Fachwissen
Auszug nach Googleübersetzung aus
Abstrakt
Nach einer SARS-CoV-2-Infektion
leiden viele Menschen am
Post-COVID-19-Syndrom.
Aufgrund von Schwäche,
Gedächtnislücken, Schmerzen,
Atemnot und anderen
unspezifischen körperlichen
Beschwerden, sind sie
nicht in der Lage,
alltäglichen Aktivitäten nachzugehen.
Mehrere Forscher haben gezeigt,
dass das mit SARS-CoV-2 verwandte
Spike-Glykoprotein (SGP)
nicht nur an
Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE-2)-Rezeptoren bindet,
sondern auch DNA-Abschnitte aufweist,
die eine hohe Affinität zu
nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) aufweisen.
Der nAChR ist die Hauptstruktur
der cholinergen Neuromodulation
und für koordinierte neuronale Netzwerkinteraktionen verantwortlich.
Eine nicht intrinsische virale
nAChR-Anlagerung beeinträchtigt
die integrative interneuronale Kommunikation erheblich.
Dies erklärt die kognitiven, neuromuskulären und
Stimmungsstörungen
sowie die vegetativen Symptome,
die das Post-COVID-19-Syndrom charakterisieren.
Der Agonistligand Nikotin zeigt
eine bis zu 30-fach höhere Affinität
zu nACHRS als Acetylcholin (ACh).
Wir gehen davon aus,
dass dieses Molekül das Virus
aus der nAChR-Bindung herausdrücken
und den Weg für eine unbeeinträchtigte
cholinerge Signalübertragung
ebnen könnte.
Bei der Behandlung
mehrerer Personen mit einem
Post-COVID-19-Syndrom
mit einer Nikotinpflaster-Anwendung
beobachteten wir eine
sofortige deutliche Verbesserung
der Symptome
bis hin zur vollständigen
Remission nach mehreren Tagen.
Einführung
Post-COVID-19-Syndrom
Die durch das Coronavirus SARS-CoV-2
ausgelöste Pandemiekatastrophe
forderte innerhalb von 30 Monaten
etwa 6 Millionen Opfer¹.
Beispiellose wissenschaftliche Anstrengungen führten zu
einem besseren Verständnis
der Virusstruktur.
Übertragungswege und pathologischen Muster und trugen zur Entwicklung ausreichend schützender Impfstoffe bei. Allerdings scheint das Virus immer einen Schritt voraus zu sein.
Es werden genetische Varianten von
SARS-CoV-22-7 vorgestellt,
die eine höhere Ansteckungsgefahr verursachen,
die Wirksamkeit von Impfstoffen
gefährden,
das Entkommen aus der natürlichen Immunität fördern
oder neue Pathologiemuster
aufdecken.
Somit ist die fünfte Welle
steigender Infektionsraten
im Gange und die medizinische Versorgungskapazität
steht in den meisten Ländern
erneut vor Herausforderungen.
Dies ist während der dritten
und vierten Welle
in einigen Gebieten sogar
noch schwieriger als während
der vorherigen Wellen.
Mittlerweile wird uns
zunehmend bewusst,
dass nach der Genesung
von einer akuten
COVID-19-Erkrankung
das Leiden in vielen Fällen
noch nicht vorbei ist.
Symptome wie
chronische Müdigkeit, Schwindel,
leichtes Fieber, Anosmie, Gedächtnisstörungen,
Ageusie, Muskelschwäche, Durchfall
und Erbrechen, Konzentrations- und Schlafstörungen,
Stimmungsstörungen, Kopfschmerzen, kognitive Beeinträchtigung,
motorische Defizite, Neuauftreten von Diabetes und Bluthochdruck,
Dyspnoe und Belastungsintoleranz,
werden als Post-COVID-19
zusammengefasst
Syndrom.
Das Auftreten der genannten Symptome
Wochen oder Monate
nach der akuten Phase
der SARS-CoV-215-Infektion ist
unabhängig von der Schwere des anfänglichen Krankheitsverlaufs
oder den chronischen Grunderkrankungen.
Die Inzidenz wird auf 35 %
(ambulante Patienten) und
87 % (stationäre Patienten)
bei allen Personen
mit einer SARS-CoV-2-Infektion
geschätzt.
Darüber hinaus ist die Dauer
der Symptome unvorhersehbar
und nach sechs Monaten
werden von Personen,
die an Langzeit-COVID leiden, durchschnittlich 14
anhaltende Symptome gemeldet
Diese Fakten unterstreichen
die enorme Bedeutung
des Post-COVID-19-Syndroms
für globale Gesellschaften
in Bezug auf die öffentliche Gesundheit
sowie die politische, gesellschaftspolitische
und finanzielle Belastung
der jeweiligen Systeme.
Das individuelle somatische
und psychische Elend
jedes leidenden Patienten
darf nicht außer Acht gelassen werden.
Daher sollten wir uns dieses unvermeidlichen Nachbebens
für die Gesundheitssysteme
bewusst sein,
das in dieser chronischen Phase
von COVID-1930 zu erwarten ist.
Wir werden sehen,
dass sich viel mehr infizierte Patienten
von der akuten Phase
von COVID-19 erholen,
aber ein großer Teil davon
eine Therapie und Reha-Kapazität
benötigt,
um die Symptome der
chronischen Phase,
des Post-COVID-19-Syndroms, zu heilen.
Ist es nur der ACE2-Rezeptor?
Für die akute Infektionsphase
fehlt den Ärzten eine
kausale Therapiestrategie,
um viralen Angriffen
auf menschliche Organsysteme
zu begegnen,
und sie müssen sich
auf symptomatische
Therapieansätze beschränken.
Diese sind bei den schweren Verläufen
von SARS-COV-2-Infektionen
eher enttäuschend.
Vergleichsweise düster ist die Lage
leider auch beim
Post-COVID-19-Syndrom.
Es wird vermutet,
dass die Ursache für die
weit verbreitete Symptomatik
anhaltende systemische Entzündungen,
Funktionsstörungen peripherer Organe,
wie z. B. zerebrovaskuläre Veränderungen
und direkte virusbedingte Enzephalitis, myalgische Enzephalomyelitis/
chronisches Müdigkeitssyndrom
(ME/CSF),
anhaltende Funktionsstörungen
des Hirnstamms und
psychosomatische Störungen sind.
Dies macht Therapieansätze
bei Langzeit-COVID
ebenfalls spekulativ und
ihre Wirksamkeit ist eher
unbefriedigend.
Kürzlich hat unsere Gruppe
die entscheidende Bedeutung
des autonomen Gleichgewichts
für die Schwere von
COVID-19 beschrieben.
Kurse betonte
die wesentliche Bedeutung von
Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren
(nAChRs)
für die limitierende Regulierung
der Zytokinfreisetzung und
Virusreplikation auf
Transkriptionsebene,
einschränkend Kernfaktor
Kappa-Light-Chain-Enhancen
aktivierter B-Zellen (nf-KB)
Wirkung entlang der
cholinergen Anti-Entzündungsweg (CAP)
Analyse der
Aminosäuresequenzausrichtung (aa)
der gefundenen Motive
in Toxinen von Schlangen
der Gattungen Ophiophagus (Cobra)
und Bungarus in den
G-Ektodomänen von drei
Tollwut-Lyssavirus-Stämme
(früher Tollwutvirus) (RABV)
oder Muskarintoxin-ähnliches
Protein und Cobratoxin
(naja siamensis) und
Vergleich mit den Motiven
im Spike-Glykoprotein (SGP)
von SARS-CoV-2 ergab
tiefgreifende Ähnlichkeiten
zwischen den hochgradig
nAChR-affinen Toxinen
und SARS-CoV-2-spezifischen
Proteine.
Daher haben Changeux et al. (2020)
haben kürzlich die Nikotinhypothese vorgeschlagen,
die deutet darauf hin,
dass SARS-CoV-2
nicht nur dazu neigt,
an ACE2-Rezeptoren (ACE2R),
sondern auch an Nikotin zu binden.
Eine virale Konkurrenz
mit Acetylcholin
um die Bindung von nAChR
beim Eindringen in den
menschlichen Körper
kann dazu führen
primäre neurologische Infektion.
Darüber hinaus zeigte sich,
dass unter den schweren und
tödlichen Fällen von COVID-19
der Anteil der Nikotinkonsumenten
deutlich geringer war?.
Da Nikotin nAChRs
zumindest vor einer Virusanhaftung
schützen könnte,
wurde eine therapeutische Nikotinanwendung
zur Behandlung akuter
COVID-19-Infektionen vorgeschlagen.
Dieses Argument
wird durch die Kohortenstudie
von Cox et al. überzeugend gestützt.
(2020),
die 8,28 Millionen Teilnehmer
(19.486 bestätigte COVID-19-Fälle)
umfasste und eine geringere Wahrscheinlichkeit für
eine COVID-19-Infektion
und einen COVID-19-bedingten
Aufenthalt auf der Intensivstation
im Zusammenhang
mit dem Rauchen zeigte.
Farsalinos et al. (2020)
untersuchten und identifizierten
eine „Toxin-ähnliche“ aa-Sequenz
in der Rezeptorbindungsdomäne
des Spike-Glykoproteins (SGP)
von SARS-CoV-2 (aa 375-390),
die eine signifikante Sequenzhomologie
mit dem Neurotoxin-Homolog NL1 zeigt
eines der vielen Schlangengiftgifte,
die mit nAChRs interagieren.
Darüber hinaus führten sie computergestützte molekulare Modellierungs- und Docking-Experimente unter Verwendung von 3D-Strukturen
des SARS-CoV-2-SGP und
der extrazellulären Domäne
der nAChR-a9-Untereinheit durch.
So konnten sie die
primäre Wechselwirkung
zwischen der Sequenz aa 381-386
des SARS-CoV-2 SGP und
der Sequenz aa 189-192
der extrazellulären Domäne
der a9-Untereinheit des nAChR,
dem Kern der „Toxin-Bindungsstelle“,
zeigen von nAChRs9.
Ebenso konnte eine ähnliche Wechselwirkung zwischen der Ligandenbindungsdomäne
der pentameren
a7-Nikotin-Acetylcholin-
Rezeptor-Chimäre (a7nAChR)
und dem SARS-CoV-2 SGPS9
nachgewiesen werden.
Die Autoren kamen zu dem Schluss,
dass ihre Ergebnisse die Hypothese,
dass eine Fehlregulation
des nikotinergen cholinergen Systems
ein wesentlicher Teil
der Pathophysiologie von COVID-1999 ist,
stark stützen.
Sie betonten,
dass nikotinerge cholinerge Agonisten
möglicherweise schützend auf
nAChRs wirken und somit
einen therapeutischen Wert
bei COVID-19-Patienten haben.
Die zentrale
neuromodulatorische Rolle
nikotinischer Acetylcholinrezeptoren
im Zentralnervensystem (ZNS)
wird Acetylcholin (ACh)
hauptsächlich von
Projektionsneuronen (PN) freigesetzt,
die distale Bereiche und
lokale Interneurone innervieren,
die mit ihren zellulären Zielen
durchsetzt sind.
PN kommen in mehreren Kernen vor, darunter in der medialen Habenula,
dem Pedunculopontin,
den laterodorsalen
tegmentalen Bereichen,
dem basalen Vorderhirnkomplex
und dem medialen Septum
(Übersicht in 6).
Sie fördern die ausgedehnte
und diffuse Innervation
zahlreicher Neuronen im ZNS.
Ihre Signalübertragung erfolgt durch
ACh-Kopplung
an prä- und postsynaptische
sowie axonale und im Zellkörper
lokalisierte AChRs
auf einer großen Anzahl
gezielter Neuronen
im gesamten Gehirn
(Übersicht in 60).
Die Regulierung der Geschwindigkeit
und Menge der Senderfreisetzung
in den synaptischen Spalt
verbessert das Signal-Rausch-Verhältnis.
Es orchestriert ein fein abgestimmtes,
synchronisiertes Reaktionsverhalten zentraler und autonomer
Kernregionen des Gehirns
auf interne und externe Reize.
Darüber hinaus sind sie
an der synaptischen Plastizität,
der neuronalen Entwicklung
und Lernprozessen
im Allgemeinen beteiligt.
AChRs werden in metabotrope muskarinische (mAChRs)
und ionotrope nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs)
unterschieden.
Neben ihrer unterschiedlichen Neigung
zur Bindung an Muskarin oder Nikotin unterscheiden sie sich auch
in ihren Signaleigenschaften,
die sich vor allem
in großen Unterschieden
in der Wirkung zeigen.
Signalübertragungsgeschwindigkeit.
Die Signalübertragung
von mAChRs erfolgt langsam
über die Kopplung an G-Proteine,
die entweder
Phospholipase C (PLC) aktivieren,
Adenylatcyclase hemmen
oder nichtkanonisch Signalwege
verändern,
an denen Phospholipase A2,
Phospholipase D
und Tyrosinkinase
sowie Calciumkanäle beteiligt sind.
Die erregende oder hemmende Art
der mAChR-Wirkung
hängt vom Zielzelltyp ab,
auf den die muskarinische cholinerge
Signalübertragung angewendet wird.
Diese Vielfalt der mAChRs
in Bezug auf ihre
verschiedenen Wirkungsweisen,
zusammen mit dem hohen Grad
an Homologie an den
orthosterischen ACh-Bindungsstellen,
machten die Entwicklung
spezifisch wirkender Liganden,
die muskarinische AChR-bezogene Signalwege therapeutisch beeinflussen,
bis vor kurzem nahezu unmöglich.
Im Gegensatz dazu führt
die nAChR-Aktivierung
zu einer schnellen
und nichtselektiven Öffnung membrangebundener,
erregender Kationenkanäle.
Diese pentameren nAChRs3
mit allosterischer Konfiguration
sind für die
interneuronale Kommunikation
innerhalb des ZNS
und des autonomen
Nervensystems (ANS)6° essentiell.
Obwohl Neuromodulatoren
üblicherweise metabotrop wirken,
wurde gezeigt,
dass ionotrope nAChRs
größtenteils auch
neuromodulatorisch wirken.
Sie bestehen aus einer variierenden, entweder homomeren
oder heteromeren Kombination
von neun (a2-a10) a-
und drei (B2-B4) B-Untereinheiten und
befinden sich an
präsynaptischen oder präterminalen
Membranabschnitten,
wo sie die Senderfreisetzung modulieren.
Darüber hinaus sind
nAChRs auf Dendriten
oder neuronalen Zellkörpern zu finden,
wo sie postsynaptische Effekte erzeugen.
Im ZNS realisiert die nAChR-Neuromodulation die Regulierung
der Senderfreisetzung,
der Zellerregbarkeit und
der integrativen Anpassung
der neuronalen Aktivität.
Die Stimulation von nAChRs
kann die Freisetzung mehrerer Neurotransmitter
wie Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure
(GABA) und Dopamin (DA) erhöhen.
Dadurch werden die Vernetzung
und Koordination wesentlicher physiologischer Funktionen
wie Erregung, Schlaf, Müdigkeit,
Angst, Ernährungsverhalten,
Kognition und die zentrale
Schmerzverarbeitung reguliert.
NAChRs spielen eine bedeutende Rolle.
bei der Synchronisation neuronaler Aktivität.
Gotti et al. (2006)
beschrieben den a4B2-nAChR-Subtyp
als den am besten
charakterisierten nAChR im Gehirn
von Tieren (Ratten).
Sie gaben an,
dass dieser nikotinische AChR
der primäre neuromodulatorische
nAChR-Subtyp
in mehreren Unterregionen
des Gehirns ist,
wie z. B. dem Cortex,
dem Striatum, dem Colliculus superior,
dem Nucleus geniculatum laterale
und dem Kleinhirn.
Dies wurde nicht zuletzt
durch den nachweisbaren Verlust hochaffiner nAChRs im ZNS
von Knockout-Mäusen
der a4B2-Untereinheit gezeigt
und unterstreicht die zentrale Rolle
von nAChRs im gesamten neuromodulatorischen Netzwerk.
Nikotinwirkung auf nikotinische Acetylcholinrezeptoren
Die chronische Anwendung von Nikotin
in Tier- und In-vitro-Modellen
führte zu einer Hochregulierung
der jeweiligen zentralen Bindungsstellen.
Im Gegensatz dazu führte
der chronische Anstieg
des natürlichen Liganden ACh
durch die Anwendung eines Cholinesteraseinhibitors
zu einer konsekutiven Abnahme
der zentralen Dichte
von nAChRs.
Diese Veränderungen
treten schnell
nach der Nikotinexposition auf,
was deutlich macht,
dass sich die
cholinerge Signalübertragung
schnell an Nikotin anpasst
und die beeinträchtigte cholinerge
Neurotransmission
wirksam verbessern kann.
Diese Effekte waren
hauptsächlich beobachtet
in Rezeptoren vom Typ a4ß2
mit der oben genannten
herausragenden Bedeutung
für die nikotinische cholinerge Neuromodulation.
Bemerkenswert ist,
dass die Hochregulierung
von nAChR nicht mit einer Desensibilisierung einhergeht,
sondern eher mit einem
erhöhten Anteil hochaffiner nAChRs
(von 25 % im Ausgangswert
bis zu 70 % unter Nikotinexposition)
im Vergleich zu nAChRs
mit niedriger Affinität.
Darüber hinaus erhöht sich die Öffnungsfrequenz der
a432-Kationenkanäle
bei chronischer Nikotinexposition
um das bis zu Dreifache.
Somit führt die Nikotinexposition
zu einer funktionellen
Hochregulierung
von menschlichem a4B2 nAChRs4.
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